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Projet

Interaction des facteurs de transcription comme force motrice dans réponse hépatique au jeûne et dysrégulation dans les maladies métaboliques
 

Brésil
Moyen-Orient
Numéro de projet
109155
Financement total
670,000.00 $ CA
Administrateur·trice du CRDI
Fabiano Santos
État du projet
Terminé
Date de fin
Durée
36 mois

Programmes et partenariats

Organisation(s) principale(s)

Chargé·e de projet:
Carolyn Cummins
Canada

Sommaire

Les maladies métaboliques, notamment le diabète, l’obésité et les maladies hépatiques grasses non alcooliques, atteignent des niveaux épidémiques dans le monde entier.En savoir plus

Les maladies métaboliques, notamment le diabète, l’obésité et les maladies hépatiques grasses non alcooliques, atteignent des niveaux épidémiques dans le monde entier. La production, le stockage et l’utilisation incorrects de l’énergie cellulaire sont à la base d’un grand nombre de ces conditions. Les enzymes qui régulent la production de glucose, de gras et de cétones dans le foie sont contrôlées par de nombreuses protéines appelées facteurs de transcription. En réponse au jeûne, une série spécifique de facteurs de transcription est nécessaire pour assurer une activation adéquate des enzymes qui sont importantes pour maintenir les niveaux de carburant, en l’absence d’une source alimentaire externe.

Dans le cadre de ce projet, les chercheurs utiliseront des modèles murins spécifiques de ces facteurs de transcription, en combinaison avec des technologies de pointe de séquençage de l’ADN et de l’ARN, pour découvrir l’importance de ces facteurs de transcription dans la modification de la réponse physiologique de base au jeûne et la façon dont ils sont modifiés dans la maladie. L’équipe testera également de nouvelles petites molécules qui ciblent ces facteurs de transcription pour leur capacité à rétablir la bonne réponse à jeun dans un modèle murin d’obésité induite par le régime alimentaire.

Ce projet a été retenu aux fins de financement au cours du cinquième concours de recherche du Programme conjoint canado-israélien de recherche en santé. Il s’agit d’un partenariat entre le CRDI, les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Israel Science Foundation et l’Azrieli Foundation.

Résultats de recherche

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Article
Langue:

Anglais

Sommaire

The accessibility of different chromatin regions to transcription factors and other DNA-binding proteins is a critical determinant of cell function. Here, we detail a modified assay for transposase-accessible chromatin sequencing (ATAC-seq) protocol which measures chromatin accessibility genome wide. We describe nuclei isolation, tagmentation, PCR amplification, and pre- and post sequencing quality control. Our protocol is optimized for the liver, a tissue where nuclei isolation requires distinct steps. We provide two detailed vignettes: one for bulk ATAC-seq and another for single-nuclei ATAC-seq. Publisher’s note: Undertaking any experimental protocol requires adherence to local institutional guidelines for laboratory safety and ethics.

Auteure(s) et auteur(s)
Korenfeld, Noga
Articles de revue
Sommaire

During fasting, hepatocytes produce glucose in response to hormonal signals. Glucagon and glucocorticoids are principal fasting hormones that cooperate in regulating glucose production via gluconeogenesis. However, how these hormone signals are integrated and interpreted to a biological output is unknown. Here, we use genome-wide profiling of gene expression, enhancer dynamics and transcription factor (TF) binding in primary mouse hepatocytes to uncover the mode of cooperation between glucagon and glucocorticoids. We found that compared to a single treatment with each hormone, a dual treatment directs hepatocytes to a pro-gluconeogenic gene program by synergistically inducing gluconeogenic genes. The cooperative mechanism driving synergistic gene expression is based on ‘assisted loading’ whereby a glucagon-activated TF (cAMP responsive element binding protein; CREB) leads to enhancer activation which facilitates binding of the glucocorticoid receptor (GR) upon glucocorticoid stimulation. Glucagon does not only activate single enhancers but also activates enhancer clusters, thereby assisting the loading of GR also across enhancer units within the cluster. In summary, we show that cells integrate extracellular signals by an enhancer-specific mechanism: one hormone-activated TF activates enhancers, thereby assisting the loading of a TF stimulated by a second hormone, leading to synergistic gene induction and a tailored transcriptional response to fasting.

Auteure(s) et auteur(s)
Goldberg, Dana
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À propos du partenariat

Partenariat(s)

Programme conjoint canado-israélien de recherche en santé

Le Centre de recherches pour le développement international (CRDI) du Canada, la Fondation Azrieli, les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et l’Israel Science Foundation (ISF) appuient la recherche en santé mondiale et biomédicale de pointe.